Департамент шерифа округа Лос-Сантос был создан в 1850 году, и был первым профессиональным полицейским ведомством в районе Лос-Сантоса. Волонтерские группы, специальные волонтеры, а так же Рейнджеры Лос-Сантоса были созданы в 1853 году для того, чтобы поддерживать и помогать LSSD. Вскоре их сменили на Городских Стражей Лос-Сантоса, которые так же были волонтерами. К сожалению, правоохранительные и волонтерские силы были слабы, из-за чего Лос-Сантос стал известен своим насилием, азартными играми и пороком.

Двадцать пять человек служили округу Лос-Сантос в качестве шерифа с 1850 года: девятнадцать из них были избраны, а шесть были назначены Советом Супервайзеров для того, чтобы отслужить оставшийся срок своих предшественников. Двое погибли при исполнении служебных обязанностей. Из числа назначенных лиц четыре были переизбраны. Самый молодой человек, который когда-либо был избран в качестве шерифа, — Уильям Б. Роланд, который был приведен к присяге, когда ему было 25 лет (в 1871), и был переизбран три раза. Рекорд в самой длительной последующей службы принадлежит шерифу Юджину Бискаилузу, он проработал в департаменте 51 год, начал карьеру помощника шерифа в 1907, в 1932 был назначен на должность шерифа, и ушёл в отставку в 1958 году. Шерман Блок, вошел в департамент в качестве помощника шерифа в 1956 и продолжал работать, пока он не был назначен преемником шерифа Питера Питчесс в 1982 Советом Супервайзеров. В июне 1982, шериф был избран на полный четырехлетний срок в качестве шерифа округа Лос-Сантос.

В 1899 был нанят первый афро-американский помощник шерифа Дж. Б. Ловинг Шерифом Уильямом А. Хаммел. В 1907 Департамент купил первый автомобиль для использования шерифом. Г-жа Маргарет К. Адамс была приведена к присяге и стала первой помощницей шерифа в США в 1912.

В 1932 году была введена в эксплуатацию маркированная система патрульных автомобилей и была принята униформа. До этого времени все сотрудники департамента носили гражданскую одежду. Учебная школа шерифа, которая теперь известна как академия шерифа, была открыта в 1935.

В 1972 году начала функционировать система автоматизированного индексирования с мгновенным доступов к уголовным досье и отпечаткам пальцев других органов правосудия и суммарным приговорам, вынесенным окружным судам. А в 1973 Центр связи начал работу с компьютеризированными высокоскоростными диспетчерскими службами.
В 1988 году Беретта 9 мм, автоматический пистолет стал официальным табельным оружием департамента и в это же время была создана команда по борьбе с бандами (G.E.T.). В 1989 департамент начал передавать радио звонки на новые портативные 480 Радио Системы.